Cùng tìm hiểu về phân loại thuốc điều trị và dự phòng bệnh sốt rét

Rate this post

Hiện nay sử dụng thuốc để điều trị và dự phòng bệnh sốt rét là một trong những biện pháp phổ biến. Vậy bạn đã biết gì về phân loại thuốc điều trị và dự phòng bệnh sốt rét?

Bệnh sốt rét là bệnh truyền nhiễm do ký sinh trùng sốt rét Plasmodium gây ra
Bệnh sốt rét là bệnh truyền nhiễm do ký sinh trùng sốt rét Plasmodium gây ra

Bạn đọc hãy theo dõi bài viết này để được các bác sĩ giảng viên tại Trường Cao đẳng Dược Sài Gòn chia sẻ cụ thể về phân loại thuốc điều trị và dự phòng bệnh sốt rét

THÔNG TIN CƠ BẢN VỀ BỆNH SỐT RÉT

Bệnh sốt rét

Bệnh sốt rét là bệnh truyền nhiễm do ký sinh trùng sốt rét Plasmodium gây ra, có 4 loài là: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae và Plasmodium ovale.

Ở Việt Nam bệnh sốt rét chủ yếu do P. Falciparum (chiếm 80 – 85%) – là loài thường gây sốt rét ác tính. p. vivax chiếm 15 – 20%, P. Malariae chiếm 1 – 2%.

Bệnh sốt rét lây truyền qua đường máu: Qua côn trùng trung gian là muỗi Anophen, qua đường truyền máu hoặc từ mẹ truyền sang con trong lúc mang thai.

Chu k phát triển của ký sinh trùng sốt rét

Sự phát triển của ký sinh trùng sốt rét trải qua các giai đoạn cơ bản sau:

  • Chu kỳ tiền hồng cầu: Muỗi đốt người, thoa trùng sẽ truyền từ muỗi vào người, tới tế bào gan, phát triển rồi phân chia thành tiểu thể hoa cúc gọi là ký sinh trùng non (thể phân liệt mô).
  • Chu kỳ hồng cầu: Các ký sinh trùng non đổ vào máu, chui vào các hồng cầu, phát triển rồi phân chia tiếp thành tiểu thể hoa cúc (thể phân liệt trong hồng cầu) sau đó phá vỡ hồng cầu ra ngoài tiếp tục chui vào hồng cầu khác gây nên cơn sốt rét có tính chu kỳ. Thời gian của chu kỳ hồng cầu khác nhau giữa các loài: Với p. falciparum và p. vivax là 48 giờ, còn p. malariae là 72 giờ.
  • Chu kỳ ngoại hồng cầu: Với p. vivax và p. malariae, sau chu kỳ tiền hồng cầu, một số ký sinh trùng ở lại gan phát triển thành thể ẩn gây sốt rét tái phát.
  • Thể giao tử (thể hữu tính): Một số ký sinh trùng ở lại huyết thanh phát triển thành giao tử. Khi muỗi hút máu, giao tử vào cơ thể muỗi rồi phát triển thành thoa trùng đến cư trú ở tuyến nước bọt của muỗi tiếp tục lây truyền bệnh cho người khác.

PHÂN LOẠI THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

Theo dược sĩ Trường Dược Sài Gòn, phân loại thuốc điều trị bệnh sốt rét cụ thể như sau:

  • Thuốc cắt cơn sốt (thuốc diệt thể phân liệt trong hồng cầu): Quinin, chloroquin, mefloquin, artemisinin, artesunat, halofantrin…
  • Thuốc chống tái phát (diệt thể vô tính ở chu kỳ ngoại hồng cầu của p.vivax và P. malariae): primaquin.
  • Thuốc chống lây truyền (diệt giao tử): Primaquin.
  • Thuốc dự phòng (diệt thể vô tính ở chu kỳ tiền hồng cầu): Chloroquin, cloguanid, pyrimethamin, fansidar, meíloquin.

Phác đđiều trị và dự phòng sốt rét

Điều trị sốt rét thường: Dựa vào kết quả xét nghiệm và chẩn đoán lâm sàng để chọn thuốc theo bảng sau:

Điều trị sốt rét ác tính: Sử dụng ưu tiên các thuốc Artesunat và quinin dihydroclorid hoặc quinin hydroclorid.

Dự phòng sốt rét

  • Người mang thai uống 2 viên chloroquin hàng tuần trong suốt thai kỳ.
  • Khách du lịch, người đến công tác (trong vòng 6 tháng), uống thuốc hàng tuần trong thời gian ở vùng sốt rét và 4 tuần sau khi ra khỏi vùng sốt rét. Uống mefloquin hoặc chloroquin nếu ký sinh trùng sốt rét còn nhạy cảm.
  • Người mới đến định cư trong vùng sốt rét, uống thuốc trong vòng 6 tháng đầu. Uống mefloquin hoặc chloroquin nếu ký sinh trùng sốt rét còn nhạy cảm.

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

Dưới đây là chia sẻ về các thuốc điều trị sốt rét từ giảng viên lâu năm tại Trường Cao đẳng Dược Sài Gòn hiện đang giảng dạy Văn bằng 2 Cao đẳng Dược thành phố Hồ Chí Minh.

Thuốc Quinin

Là alcaloid chiết xuất từ vỏ cây canhkina, được dùng điều trị sốt rét từ lâu và hiện nay vẫn là thuốc trị sốt rét ác tính quan trọng ở nước ta.

Dược động học

Hấp thu qua đường uống và đường tiêm. Sau khi uống 1 – 3 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu, liên kết với protein huyết tương 90%. Phân bố nhiều vào gan, lách, phổi, qua được nhau thai và sữa mẹ. Thể tích phân bố là l,5L/kg. Chuyển hoá ở gan và thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng đã chuyển hoá, thời gian bán thải khoảng 11 giờ, kéo dài nếu bệnh nhân suy thận. Khi pH nước tiểu acid, tốc độ bài xuất sẽ tăng.

Tác dụng và cơ chế

Với ký sinh trùng sốt rét: Quinin có tác dụng diệt thể phân liệt trong máu của tất cả các ký sinh trùng sốt rét, thuốc cắt cơn nhanh và ít bị kháng. Quinin có tác dụng cả với ký sinh trùng đã kháng chloroquin (tuy nhiên ở vùng chưa kháng chloroquin thì tác dụng của quinin kém hơn chloroquin). Quinin cũng diệt được thể giao tử của p.viuax và p. malariae.

Cơ chế tác dụng

Nhân quinolein trong phân tử quinin gắn vào chuỗi ADN của ký sinh trùng làm mất khả năng tách đôi và sao chép mã di truyền.

Các tác dụng khác

  • Trên thần kinh trung ương: liều nhỏ kích thích nhẹ, liều cao ức chế gây buồn ngủ, giảm đau và có tác dụng hiệp đồng vối các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác.
  • Trên thân nhiệt: hạ sốt do ức chế trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi. Trên tuần hoàn: bình thường thuốc ít ảnh hưởng nhưng khi dùng liều cao, nhất là tiêm tĩnh mạch thuốc gây ức chế tim, giãn mạch và hạ huyết áp. Thuốc có tác dụng chống loạn nhịp tim giống quinidin nhưng yếu hơn, cụ thể là thuốc làm giảm dẫn truyền, giảm hưng phấn và kéo dài thời kỳ trơ của tim.
  • Trên cơ trơn: làm tăng co bóp cơ trơn tử cung giống oxytocin nhưng yếu.
  • Trên tiêu hoá: tăng tiết dịch tiêu hoá, liều nhỏ giúp ăn ngon dễ tiêu, liều cao gây buồn nôn, nôn, tiêu chảy.

Chỉ định dùng thuốc

Diệt thể phân liệt trong máu, đặc biệt là p. falciparum kháng chloroquin và các thuốc khác. Thuốc nên dùng phối hợp với primaquin và sulfadoxin.

Tác dụng không mong muốn

Thường gặp là nhức đầu, buồn nôn, nôn, rối loạn thị giác, chóng mặt, ù tai, thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và hạ đường huyết. Ngoài ra có các phản ứng quá mẫn như ban da, khó thở… Quá liều gây các rối loạn tiêu hóa, rối loạn thị giác, rối loạn tim mạch và rối loạn thần kinh (nhức đầu, lú lẫn, mê sảng), nếu không cấp cứu kịp sẽ hôn mê, trụy tim mạch, liệt hô hấp và tử vong.

Chống chỉ định

Bệnh nhân ù tai, viêm dây thần kinh thị giác, nhược cơ và người mang thai.

Chế phẩm và liều dùng

Quinamin, Quinine lafran (dạng muối sulfat, hydrocloriđ), Quinoform (dạng muối formiat) viên nén, viên bao 125, 200, 250 và 300mg. Quinoserum (dạng muôi dihydroclorid) viên nén 300mg, dung dịch tiêm 100mg/5mL, 300mg/mL, 600mg/2mL. Quinostovasolat viên 250, dung dịch tiêm 250mg/10mL. Liều dùng: xem bảng 9.4, 9.10, 9.11.

Thuốc Chloroquin

Dược động học

Hấp thu tốt qua đường uống, tiêm bắp và tiêm dưới da. Sau khi uống từ 3 – 5 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu. Thuốc phân bố nhanh và rộng rãi vào các mô, Vd = 100L/kg.

Tập trung nhiều ở gan. Nồng độ thuốc ở gan cao gấp hơn 200 lần trong huyết tương. Thuốc vào được dịch não tuỷ, thai và sữa mẹ. Liên kết với protein huyết tương khoảng 55%. Chuyển hóa ở gan khoảng 60%, chất chuyển hoá chính là desethylchloroquin. Thải trừ chậm và chủ yếu qua nước tiểu, thời gian bán thải 5 – 7 ngày.

Tác dụng và cơ chế

Với ký sinh trùng sốt rét: chloroquin diệt thể vô tính ở giai đoạn tiền hồng cầu và trong hồng cầu, thể giao tử của các ký sinh trùng sốt rét (trừ vùng P. falciparum kháng chloroquin). Tác dụng cắt cơn sốt rét nhanh và thời gian bán thải kéo dài hơn quinin, nên chloroquin thường dùng dự phòng và điều trị cắt cơn sốt rét do p. vivax và p. malariae. Thuốc không có tác dụng trên giai đoạn ngoại hồng cầu nên để chống tái phát, phải phối hợp với primaquin.

Các tác dụng khác: Diệt sán lá gan và amip gan, ức chế miễn dịch nên dùng điều trị viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ, rối loạn chuyển hoá porphyrin và các loại ban da.

Cơ chế tác dụng

Các ký sinh trùng tiêu hoá hemoglobin của tế bào vật chủ, giải phóng ra một số chất là sắt, Feriprotoporphyrin IX (FP IX), acid amin, hem. Đồng thời polyme hoá hem thành sắc tố hemozoin làm thức ăn cho ký sinh trùng sốt rét. Chloroquin có tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét có thể do các cd chế sau:

  • Ức chế quá trình polyme hoá, làm thiếu hemozoin và tích luỹ hem gây độc cho ký sinh trùng.
  • Tạo phức hợp chloroquin – FP IX gây tiêu huỷ màng tế bào và diệt ký sinh trùng.
  • Do là base yếu, nên khi xâm nhập vào nội bào (có bản chất acid) tạo hệ đệm làm mất khả năng tiêu hoá hemoglobin của ký sinh trùng.

Chỉ định

  • Dự phòng và điều trị sốt rét (trừ vùng p.falciparum kháng thuốc).
  • Điều trị amip gan và sán lá gan
  • Điều trị viêm đa khớp dạng thấp và lupus ban đỏ.

Tác dụng không mong muốn

  • Liều điều trị sốt rét gây rối loạn tiêu hoá nhẹ, chán ăn, nhức đầu.
  • Liều cao gây rối loạn tiêu hoá nhiều, độc với thần kinh và tâm thần như viêm dây thần kinh ngoại biên, rối loạn thính giác, thị giác, tổn thương da, suy tim, thiếu máu tan máu…

Chống chỉ định

  • Mẫn cảm với thuốc
  • Bệnh võng mạc.
  • Người mang thai.
  • Thận trọng với người bệnh gan, máu và rối loạn thần kinh.

Chế phẩm và liều dùng

Chloroquin (Nivaquin, Delagyl), viên 250mg. Liều dùng: bảng 9.2, 9.13.

Triệu chứng của bệnh sốt rét
Triệu chứng của bệnh sốt rét

Thuốc Mefloquin

Dược động học

Chỉ dùng đường uống (vì đường tiêm gây kích ứng mạnh), sinh khả dụng khoảng 80%, hấp thu tốt khi có mặt thức ăn. Liên kết với protein huyết tương 98%. Phân bố rộng rãi trong cơ thể, tập trung nhiều ở gan và phổi. Thải trừ chậm và chủ yếu qua phân, thời gian bán thải khoảng 20 ngày.

Tác dụng và cơ chế

Diệt thể phân liệt trong máu của tất cả các ký sinh trùng sốt rét, kể cả p. falciparum kháng chloroquin. Thuốc không có tác dụng lên giai đoạn ngoại hồng cầu.

Cơ chế

Chưa biết chính xác nhưng có thể thuốc cũng ức chế khâu lấy thức ăn của ký sinh trùng hoặc tạo phức với hem gây phá vỡ màng tế bào ký sinh trùng hoặc làm tăng pH trong ký sinh trùng, ngăn cản sự xâm nhập thuốc vào trong hồng cầu.

Chỉ định dùng thuốc

  • Phòng và điều trị sốt rét do chủng p. falciparum kháng chloroquin và đa kháng thuốc.
  • Vì tác đụng chậm và không dùng được đường tiêm nên không thay thế được quinin trong điều trị cơn sốt rét nặng và cấp tính.

Tác dụng không mong muốn

  • Liều điều trị có thể gây rối loạn tiêu hoá nhẹ, nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn.
  • Với liều cao, các rối loạn tiêu hoá ở mức độ nặng, có các triệu chứng rối loạn thần kinh, tâm thần, co giật, rối loạn thị giác, ù tai.

Chống chỉ định

  • Động kinh và rối loạn tâm thần
  • Suy gan, thận nặng.
  • Người mang thai 3 tháng đầu.
  • Thận trọng khi lái xe, vận hành máy móc, làm việc trên cao, bên bờ vực…
  • Blốc tim.

Tương tác thuốc

Khi phối hợp với quinin, quinidin, nhóm chẹn beta adrenergic làm tăng độc tính trên tim, gây ức chế tim mạnh.

Chế phẩm

Lariam, Meflam (dạng muối hydroclorid), viên nén 250mg (tương đương 28mg mefloquin base). Liều dùng: xem bảng 9.12.

Fansimef, viên nén phối hợp với fansidar: 250mg mefloquin 25mg yrimethamin 500mg sulfadoxin.

Thuốc Artemisinin và dẫn xuất

Artemisinin được chiết xuất từ cây Thanh hao hoa vàng, ít tan nên chủ yếu dùng đường uống và đặt trực tràng. Hai dẫn xuất bán tổng hợp của Artemisinin là artesunat tan trong nước dùng tiêm tĩnh mạch và artemether tan trong dầu dùng tiêm bắp.

Artemisinin cắt cơn sốt nhanh và ít tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên do thải trừ quá nhanh nên tỉ lệ tái phát cao, vì vậy hiện nay chủ yếu dùng các dẫn xuất bán tổng hợp là artesunat, artemether và dihydroartemisinin.

Artemether dùng đường uống, tiêm bắp. Artesunat dùng đường uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc đặt trực tràng. Sau tiêm bắp 4 – 9 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu, liên kết với protein huyết tương 77%. Các chất này khi vào cơ thể đều được chuyển hóa thành dihydroartemisinin có tác dụng mạnh gấp 5 lần artemisinin. Các thuốc thải trừ qua nước tiểu.

Tác dụng của thuốc

Thuốc diệt thể phân liệt trong máu của mọi ký sinh trùng sốt rét đặc biệt tốt với sốt rét thể não do chủng p. falciparum gây ra, kể cả p. falciparum kháng chloroquin. Thuốc không diệt giao bào và không có tác dụng lên giai đoạn ngoại hồng cầu, hơn nữa thời gian tác dụng ngắn, nên không dùng làm thuốc dự phòng và không dùng chống tái phát.

Tác dụng không mong muốn

Thường nhẹ và thoáng qua như rối loạn tiêu hoá, nhức đầu, chóng mặt, ù tai, chậm nhịp tim…

Chế phẩm và liều dùng

  • Artemisinin: Dùng đường uống: ngày đầu lg/24h, chia 2 lần. Những ngày sau 500mg/24h X 4 ngày. Dùng đặt hậu môn: ngày đầu l,25g/24h. Những ngày sau 750mg/24h X 2 – 3 ngày.
  • Artemether: ngày đầu 300mg/24h. Các ngày sau 100mg/24h X 4 ngày.
  • Artesunat: xem bảng 9.3, 9.6, 9.7, 9.9.

Thuốc Fansidar

Là thuốc phối hợp giữa pyrimethamin vói sulfadoxin.

Dược động học

Hấp thu thu tốt qua đường tiêu hoá. Sau khi uống 2 -8 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu. Liên kết với protein huyết tương khoảng 90%. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, thời gian bán thải của sulfadoxin là 170 giờ, của pyrimethamin là 80-110 giờ.

Tác dụng và cơ chế

Sulfadoxin là sulfamid chậm, có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu của P. falciparum, tác dụng yếu với p.vivax. Thuốc không có tác dụng trên thể giao tử và thể vô tính ở giai đoạn ngoại hồng cầu. Cơ chế tác dụng là ức chế dihydrofolat synthetase.

Pyrimethamin là dẫn xuất pyrimidin có tác dụng yếu trên thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài Plasmodium. Thuốc còn diệt thể vô tính ở chu kỳ tiền hồng cầu và thể giao tử nên có tác dụng chống lây lan. Cơ chế tác dụng là ức chế enzym dihydrofolat reductase.

Khi phối hợp sulfadoxin với pyrimethamin sẽ tạo tác dụng hiệp đồng tăng cường do ức chế cả 2 khâu trong quá trình tổng hợp acid folic.

Chỉ định

  • Điều trị sốt rét do p.tfalciparum kháng chloroquin.
  • Dự phòng cho người đi vào vùng sốt rét lưu hành.

Tác dụng không mong muốn

Có thể gặp các phản ứng dị ứng (ngứa, mày đay…), rối loạn về máu (thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu hạt), các rối loạn tiêu hoá, rối loạn chức năng thận…

Chống chỉ định

Mẫn cảm với thuốc, suy gan nặng, người mang thai những tháng cuối và thời kỳ cho con bú.

Chế phẩm và liều dùng

  • Fansidar, Fansipar, Madomin: viên nén 500mg sulfadoxin 25mg pyrimethamin. Ống tiêm 400mg sulfadoxin 20mg pyrimethamin.
  • Thuốc tương tự là Maloprim: viên nén phối hợp pyrimethamin 12,5mg dapson l00mg. Điều trị sốt rét: người lớn uống liều duy nhất 3 viên hoặc tiêm bắp, truyền tĩnh mạch 2 ống. Dự phòng: uống l viên/tuần, 3 viên/tháng.

Thuốc Halofantrin (Halfan)

Halofantrin thuộc dẫn xuất phenanthren methanol. Chỉ dùng đường uống.

Có tác dụng lên thể phân liệt trong máu của tất cả các loài Plasmodium, cả các loài đã kháng nhiều thuốc. Đặc biệt, hay dùng để điều trị sốt rét thể não. Halofantrin cũng được dùng thay thế quinin và chloroquin khi ký sinh trùng kháng 2 thuốc này.

Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn như chóng mặt, nhức đầu, đau bụng, nôn. Liều cao gây loạn nhịp thất, kéo dài khoảng QT. Thức ăn có nhiều dầu mỡ sẽ làm tăng hấp thu thuốc và tăng độc tính. Thuốc không dùng cho ngưòi mang thai.

Liều dùng

Thuốc Halofantrin (Halfan) 500mg/lần X 3 lần/24h, sau 1 tuần lặp lại liều như trên. Thuốc nên uống lúc đói và tránh ăn dầu, mỡ trong vòng 24 giờ sau khi uống thuốc.

Thuốc Primaquin

Dược động học

Hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau khi uống 1 -3 giờ, chuyển hoá nhanh ở gan. Trong số các chất chuyển hoá của primaquin, có 5 hydroxyprimaquin và 5 hydroxy 6 demethyl primaquin gây độc với máu, gây methemoglobin. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, thời gian bán thải khoảng 6 giờ.

Tác dụng

Thuốc diệt thể vô tính ở giai đoạn ngoại hồng cầu của p.vivax và p.malariae và diệt thể giao tử nên chủ yếu dùng chống tái phát và chống lan truyền bệnh. Tác dụng cắt cơn sốt rét yếu, nên thường phối hợp với thuốc điều trị cắt cơn sốt như quinin, chloroquin…

Tác dụng không mong muốn

Thường gặp là rối loạn tiêu hoá, nhức đầu, chóng mặt, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, methemoglobin, thiếu máu tan máu, có huyết cầu tố trong nước tiểu, nhất là ở người thiếu enzym GePD. Thuốc không được dùng cho người mang thai, thời kỳ cho con bú, trẻ em dưới 5 tuổi, người có tiền sử các bệnh về máu.

Chế phẩm và liều dùng

Viên primaquin phosphat 26,3mg và 13,2mg (tương đương 15mg và 7,5mg dạng base).

Trường Cao đẳng Dược Sài Gòn địa chỉ đào tạo chuyên nghiệp
Trường Cao đẳng Dược Sài Gòn địa chỉ đào tạo chuyên nghiệp

Thuốc Pyrim ethamin

Thuốc hấp thu chậm, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 24 giờ, duy trì tác dụng 1 tuần và thải trừ chậm nên có thể dùng dự phòng. Thuốc qua nhau thai, sữa mẹ.

Thuốc diệt thể phân liệt trong máu chậm hơn quinin và chloroquin nên không dùng điều trị cắt cơn. Pyrimethamin chủ yếu phối hợp với sulfamid chậm như sulfadoxin, sulfon để dự phòng và điều trị sốt rét do P. falciparum kháng thuốc. (Đọc thêm fansidar).

Thuốc Proguanil

Tương tự pyrimethamin, thuốc ít độc nhưng nếu dùng lâu dài có thể gây thiếu máu do thiếu folat. Thuốc không dùng cho người mang thai, thời kỳ cho con bú và trẻ em dưới 2 tuổi.

Các kháng sinh trị sốt rét

Tetracyclin

  • Có tác dụng tốt với cơn sốt rét cấp do các chủng p. falciparum đa kháng thuốc.
  • Liều điều trị sốt rét: 250 – 500mg X 3 – 4 lần/24h, đợt điều trị 7 – 10 ngày.
  • Không dùng tetracyclin để dự phòng trong thời gian dài, không dùng cho phụ nữ có thai và trẻ em dưới 8 tuổi.

Doxycyclin

  • Tương tự tetracyclin, doxycyclin dùng điều trị các chủng p. falciparum kháng thuốc, nhưng doxycyclin an toàn hơn tetracyclin.
  • Liều điều trị sốt rét: l00mg X 2 lần/24h đợt điều trị 7 ngày.

Trên đây là đại cương về bệnh sốt rét và các thuốc điều trị bệnh sốt rét mà các Dược sĩ Trường Cao đẳng Dược Sài Gòn đã tổng hợp và chia sẻ đến bạn đọc, tuy nhiên khi sử dụng thuốc bạn cũng cần chỉ định của bác sĩ trực tiếp chẩn đoán.